PUB - Publikationen an der Universität Bielefeld

Zellgifte für Wirkstoffkonjugate, die für eine gezielte Tumortherapie geeignet sind, müssen hochwirksam sein und benötigen eine chemische Anknüpfungsstelle für die Konjugation mit der Zieleinheit (Antikörper, Peptid oder kleines Molekül). Cryptophycine gehören zu einer Familie von Cyclodepsipeptiden, die sich durch eine außerordentlich hohe Cytotoxizität aus dem Reich der Naturstoffe hervorheben. Das Anbringen einer geeigneten konjugierbaren funktionellen Gruppe ohne Beeinträchtigung der Toxizität ist jedoch eine große Herausforderung. Fragment D, ursprünglich 2-Hydroxyisocapronsäure (HICS oder Leucinsäure), wurde auf der Grundlage von Strukturdaten aus röntgendiffraktometrischer Analyse als strategisch vielversprechende modifizierbare Gruppe anvisiert. Es wurde ein vielseitiger, skalierbarer und effizienter Syntheseweg für konjugierbare Cryptophycine mit Modifizierung in Fragment D entwickelt und eine Reihe neuer Cryptophycin-Analoga synthetisiert. Mehrere Derivate, insbesondere solche, die lipophile Gruppen mit geringem sterischem Anspruch, wie alkylierte Aminogruppen, enthalten, weisen hohe Cytotoxizität im niedrigen picomolaren Bereich auf, oft in Kombination mit Wirksamkeit gegenüber multiresistenten Tumorzellen. Die neu etablierten Cryptophycin-Analoga umfassen ein breites Spektrum relevanter funktioneller Gruppen, die als Konjugationspunkt verwendet werden können, darunter Amino-, Hydroxy-, Carboxy- sowie schwefelhaltige Derivate. Die röntgenkristallographische Analyse eines Tubulin-gebundenen Cryptophycins zusammen mit quantitativer Struktur-Wirkungsbeziehung lieferte Maximen für die Synthese der wirksamsten Cryptophycin-Derivate und bestätigte die Tauglichkeit von Fragment D zur Modifizierung.