Untersuchung der Auswirkungen einer Abcc6-Defizienz auf die Cholesterinhomöostase im Mausmodell

Ibold B (2018)
Bielefeld: Universität Bielefeld.

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Sequenzvariationen des Adenosintriphosphat-Bindungskassetten (ABC)-Transporter der Unterfamilie C, Mitglied 6 (ABCC6)-Gens können Pseudoxanthoma elasticum (PXE) verursachen, gehen aber auch mit Alterationen der Serumlipide und einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen einher. Die Klärung eines eindeutigen Zusammenhanges zwischen der physiologischen Funktion von ABCC6, dessen Transportsubstrat und den zellulären und metabolischen Veränderungen steht allerdings noch aus. Es gibt erste Hinweise aus Zellkulturstudien, dass in dermalen Fibroblasten von PXE-Patienten eine Induktion der Cholesterinbiosynthese und Aktivitätssteigerung der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase (HMGCR) stattfindet. Auch viele andere Mitglieder der ABC-Transporterfamilie besitzen eine wichtige Rolle im Lipid- und Cholesterinstoffwechsel. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Auswirkungen einer Abcc6-Defizienz auf die Cholesterinhomöostase zu einem frühen und zu einem fortgeschrittenen Stadium einer PXE-Erkrankung durch eine vergleichende Analyse von 6 Monate und 12 Monate alten Wildtyp (Wt)- und Abcc6-/--Mäusen untersucht. Die absoluten Cholesterin- und Phytosterinkonzentrationen waren im Serum der Abcc6-/--Mäuse beider Altersklassen erniedrigt. Die relative Hmgcr-Genexpression im Lebergewebe und das Verhältnis der Desmosterinkonzentration, ein Cholesterinvorläufer, zur totalen Cholesterinkonzentration im Serum der Abcc6-/--Mäuse waren verglichen mit den Wt-Mäusen moderat erhöht. Ebenso wurde eine höhere Apolipoprotein (Apo)B-Konzentration im Serum der Abcc6-/--Mäusen detektiert. Diese Beobachtungen deuten auf eine gesteigerte Cholesterinbiosynthese in den Abcc6-/--Mäusen hin und bestätigen die Ergebnisse der humanen Zellkulturstudien. Es wurden auch reduzierte Verhältnisse der Phytosterinkonzentrationen zum totalen Cholesteringehalt im Serum der 6 Monate und 12 Monate alten Abcc6-/--Mäuse im Vergleich zu den Wt-Mäusen festgestellt. Dies lässt indirekt eine verminderte Lipidabsorption vermuten. Darüber hinaus wiesen die Abcc6-/--Mäuse einen geringeren High-density lipoproteins (HDL)-Cholesteringehalt im Serum auf sowie einen ApoA-I- und ApoA-II-Mangel. Die Phosphatidylcholin-Sterol-Acyltransferase-Aktivität, die für die Reifung der HDL-Partikel verantwortlich ist, war in den 6 Monate alten Abcc6-/--Mäusen geringfügig erniedrigt, jedoch in den 12 Monate alten Abcc6-/--Mäusen unverändert. Zusammengefasst weisen diese Ergebnisse auf eine Störung der Biogenese von HDL-Partikeln des reversen Cholesterintransports bei einer Abcc6-Defizienz hin. Zudem konnte erstmalig eine Expressionssteigerung von ABC-Transportern, wie Abcb1b, Abcb11, Abcg5 und Abcg8, die für eine Cholesterin- und Gallensäureausscheidung zuständig sind, im Lebergewebe der Abcc6-/--Mäuse beobachtet werden. Diese Induktion der ABC-Transporter-Genexpression und die reduzierten Sterinkonzentrationen im Serum der Abcc6-/--Mäuse sind Anzeichen für eine verstärkte Lipidsekretion der Leber in die Galle. Zusammenfassend deuten die Ergebnisse dieser Arbeit auf eine Funktion des ABCC6-Proteins im Transport von Lipiden hin und bekräftigen die Hypothese, dass ABCC6 eine wichtige Rolle in der Cholesterinhomöostase spielt.
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Ibold B. Untersuchung der Auswirkungen einer Abcc6-Defizienz auf die Cholesterinhomöostase im Mausmodell. Bielefeld: Universität Bielefeld; 2018.
Ibold, B. (2018). Untersuchung der Auswirkungen einer Abcc6-Defizienz auf die Cholesterinhomöostase im Mausmodell. Bielefeld: Universität Bielefeld.
Ibold, B. (2018). Untersuchung der Auswirkungen einer Abcc6-Defizienz auf die Cholesterinhomöostase im Mausmodell. Bielefeld: Universität Bielefeld.
Ibold, B., 2018. Untersuchung der Auswirkungen einer Abcc6-Defizienz auf die Cholesterinhomöostase im Mausmodell, Bielefeld: Universität Bielefeld.
B. Ibold, Untersuchung der Auswirkungen einer Abcc6-Defizienz auf die Cholesterinhomöostase im Mausmodell, Bielefeld: Universität Bielefeld, 2018.
Ibold, B.: Untersuchung der Auswirkungen einer Abcc6-Defizienz auf die Cholesterinhomöostase im Mausmodell. Universität Bielefeld, Bielefeld (2018).
Ibold, Bettina. Untersuchung der Auswirkungen einer Abcc6-Defizienz auf die Cholesterinhomöostase im Mausmodell. Bielefeld: Universität Bielefeld, 2018.
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