PUB - Publikationen an der Universität Bielefeld

Transmissible spongiforme Enzephalopathien (TSE) oder Prionerkrankungen sind degenerative Erkrankungen des Zentralen Nervensystems, deren Erreger als Prionen bezeichnet werden. Ursache für diese Erkrankungen ist anscheinend die Konversion des zellulären Prionproteins (PrPC) zur pathologischen Isoform (PrPSc). Die Funktion des zellulären Prionproteins, das innerhalb der Säugetiere hoch konserviert und ubiquitär im gesamten Gehirn lokalisiert ist, blieb bislang weitgehend ungeklärt. Für das Verständnis der TSEs ist die Aufklärung der physiologischen Funktion des zellulären Prionproteins (PrPC) in Neuronen jedoch unabdingbar. Die Erforschung der Funktion des Prionproteins in Neuronen mit Hilfe von patch-clamp-Untersuchungen war zentraler Bestandteil der vorliegenden Arbeit, wobei der Einfluss des Prionproteins auf die exzitatorische Übertragung sowie auf spannungssensitive Kalziumkanäle untersucht werden sollte. Es wurden Messungen an vitalen Kleinhirnschnitten zur Kurzzeitplastizität der exzitatorischen Parallelfaser-Purkinjezell-Synapse von verschiedenen prionproteintransgenen Mäusen durchgeführt, außerdem waren kultivierte cerebelläre Körnerzellen Gegenstand elektrophysiologischer Messungen, um den Einfluss des Prionproteins auf spannungsaktivierte Kalziumkanäle aufzuklären. Insgesamt geben die Ergebnisse dieser Arbeit Evidenzen dafür, dass das zelluläre Prionprotein an der Modulation der synaptischen Übertragung beteiligt ist. Hierbei spielen sowohl die Beeinflussung spannungsaktivierter Kalziumkanäle als auch die postsynaptische Regulation der intrazellulären Kalziumhomöostase eine Rolle. Für die Pathophysiologie der TSEs könnte die Konversion von PrPC zu PrPSc mit einem Funktionsverlust des zellulären PrP als Kupferpuffer am synaptischen Spalt verbunden sein, wodurch eine Störung der Kalziumhomöostase bedingt wird. Zudem kann die extrazelluläre Anreicherung von PrPSc, verbunden mit der Daueraktivierung intrazellulärer Signalkaskaden, zu einer Alterierung der synaptischen Übertragung durch die Beeinflussung spannungssensitiver Kalziumkanäle und postsynaptischer Glutamatrezeptoren führen.