Der Hedgehog-Rezeptor Patched als molekularer Schalter der Hämatopoiese

Dittmann K (2007)
Bielefeld (Germany): Bielefeld University.

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OA
Bielefeld Dissertation | German
Author
Supervisor
Wienands, Jürgen (Prof. Dr.)
Abstract
Der Hedgehog (Hh)-Rezeptor Patched (Ptch) ist bereits während der Embryogenese essentiell, so dass Ptch-defiziente Embryonen aufgrund schwerer Entwicklungsdefekte in utero sterben. Heterozygote Keimbahnmutationen sind im Gegensatz dazu nicht letal, sondern prädisponieren für die Entwicklung von Tumoren. Die durch Ptch vermittelte Regulation der Hh/Ptch-Signalkaskade ist somit sowohl während der Embryogenese als auch für den adulten Organismus notwendig. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Funktion von Ptch in adulten konditional Ptch-defizienten Mäusen studiert. Nach der biallelischen Inaktivierung von Ptch wurde eine starke Reduktion des Thymusvolumens beobachtet. Anhand durchflusszytometrischer Analysen konnte der Verlust der CD4+CD8+ Thymozyten nachgewiesen werden. Durch die Analyse früher Entwicklungsstadien von Thymozyten wurde eine Blockade der T-Zell-Entwicklung im DN1-Stadium identifiziert, die dem Verlust der frühen T-Zell-Vorläufer (early T cell progenitor, ETP) im Thymus zugewiesen werden konnte. Die intrathymische T-Zell-Entwicklung ist von der kontinuierlichen Erneuerung der ETP abhängig, welche ausgehend vom Knochenmark den Thymus besiedeln. In Milzen Ptch-defizienter Tiere wurde der Verlust der T1 B-Zellen nachgewiesen, welche ausgehend vom Knochenmark in die Milz einwandern. Im Knochenmark konnte durch den Verlust der B-Zellen in frühen Entwicklungsstadien ein Defekt der B-Zell-Lymphopoiese gezeigt werden. Als Ursache der blockierten Lymphozytenentwicklung wurde ein Differenzierungsdefekt der allgemeinen Vorläuferzellen der lymphoiden Linie (common lymphoid progenitor, CLP) identifiziert. Im Stammzellkompartiment konnte als Ursprung des CLP-Defekts der Expressionsverlust essentieller Regulatoren der Differenzierung von hämatopoietischen Stammzellen zu CLP und weiter zur lymphoiden Linie detektiert werden. CLP Ptch-defiziente Tiere zeigen eine stark reduzierte Zellzyklusprogression, die zum CLP-Defekt und damit zum Verlust der lymphoiden Linie beiträgt. Im Gegensatz dazu ist die Entwicklung der myeloiden Linie nach Inaktivierung von Ptch nicht beeinträchtigt. Dies konnte zusätzlich durch die unveränderte koloniebildende Aktivität myeloider Vorläuferzellen in vitro bestätigt werden. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit der Hh-Rezeptor Ptch als molekularer Schalter der Differenzierung von CLP zur lymphoiden Linie identifiziert werden. Zusätzlich wurde dem Stromazellkompartiment im Knochenmark erstmals eine essentielle Funktion als Ptch-abhängiger Induktor für die Entwicklung der lymphoiden Linie zugewiesen, wohingegen sich die myeloide Linie Ptch-unabhängig entwickelt.
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Dittmann K. Der Hedgehog-Rezeptor Patched als molekularer Schalter der Hämatopoiese. Bielefeld (Germany): Bielefeld University; 2007.
Dittmann, K. (2007). Der Hedgehog-Rezeptor Patched als molekularer Schalter der Hämatopoiese. Bielefeld (Germany): Bielefeld University.
Dittmann, K. (2007). Der Hedgehog-Rezeptor Patched als molekularer Schalter der Hämatopoiese. Bielefeld (Germany): Bielefeld University.
Dittmann, K., 2007. Der Hedgehog-Rezeptor Patched als molekularer Schalter der Hämatopoiese, Bielefeld (Germany): Bielefeld University.
K. Dittmann, Der Hedgehog-Rezeptor Patched als molekularer Schalter der Hämatopoiese, Bielefeld (Germany): Bielefeld University, 2007.
Dittmann, K.: Der Hedgehog-Rezeptor Patched als molekularer Schalter der Hämatopoiese. Bielefeld University, Bielefeld (Germany) (2007).
Dittmann, Kai. Der Hedgehog-Rezeptor Patched als molekularer Schalter der Hämatopoiese. Bielefeld (Germany): Bielefeld University, 2007.
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